上半年已然落幕。對(duì)于醫(yī)藥研發(fā)行業(yè)而言，這半年是政策出臺(tái)較為頻繁的一年。接二連三的政策發(fā)布，是挑戰(zhàn)也是機(jī)會(huì)。自查核查、化學(xué)藥注冊(cè)、上市許可人制度是上半年的三大政策看點(diǎn)，而批文難拿、注冊(cè)申請(qǐng)少、技術(shù)轉(zhuǎn)讓有新變化則是三大關(guān)鍵點(diǎn)。

1從臨床核查到工藝核查?

2015年7月22日，CFDA關(guān)于開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告，共涉及1622個(gè)藥品受理號(hào)。而這僅僅是個(gè)開(kāi)端，2016年上半年，相關(guān)藥品的撤回公告仍陸續(xù)發(fā)出。截至2016年6月，通過(guò)自查在CFDA規(guī)定日期中企業(yè)主動(dòng)撤回的注冊(cè)申請(qǐng)的受理號(hào)共有317個(gè)，申請(qǐng)減免臨床試驗(yàn)等不需要提交的注冊(cè)申請(qǐng)193個(gè)，公告不批準(zhǔn)40個(gè)，公告撤回876個(gè)，CFDA數(shù)據(jù)庫(kù)已上市產(chǎn)品批文號(hào)17個(gè)。

2016年，為了促進(jìn)進(jìn)口注冊(cè)相關(guān)申請(qǐng)盡快落地，CFDA放出兩個(gè)大招。

一是促進(jìn)長(zhǎng)期未提交藥品注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告及相關(guān)資料、樣品和有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的藥品注冊(cè)盡快補(bǔ)交資料。即《總局關(guān)于藥品注冊(cè)檢驗(yàn)相關(guān)事宜的公告(2016年第36號(hào))》，該公告在2月5日發(fā)布，CFDA暫沒(méi)有進(jìn)一步的信息披露。

二是將現(xiàn)場(chǎng)核查流程化。根據(jù)《總局關(guān)于印發(fā)藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查工作程序(暫行)的通知(食藥監(jiān)藥化管〔2016〕34號(hào))》，CFDA食品藥品審核查驗(yàn)中心將現(xiàn)場(chǎng)核查計(jì)劃在其網(wǎng)站公示10個(gè)工作日，藥品注冊(cè)申請(qǐng)人在公示后10個(gè)工作日內(nèi)未提出撤回申請(qǐng)的視為接受現(xiàn)場(chǎng)核查。網(wǎng)上公示期結(jié)束后，對(duì)于未提出撤回申請(qǐng)的品種，核查中心將通知藥品注冊(cè)申請(qǐng)人、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)及其所在地省級(jí)食品藥品監(jiān)管部門現(xiàn)場(chǎng)核查日期，不再接受藥品注冊(cè)申請(qǐng)人的撤回申請(qǐng)。

2016年4月1日，《總局關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查注冊(cè)申請(qǐng)情況的公告(2016年第81號(hào))》決定將在公告2015年第117號(hào)后新收到的256個(gè)已完成臨床試驗(yàn)申報(bào)生產(chǎn)或進(jìn)口的藥品注冊(cè)申請(qǐng)，除去藥品注冊(cè)申請(qǐng)人已主動(dòng)撤回的75個(gè)注冊(cè)申請(qǐng)，對(duì)剩余的181個(gè)注冊(cè)申請(qǐng)逐一進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查。2016年6月13日，《關(guān)于開(kāi)放藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查報(bào)告填報(bào)系統(tǒng)的公告》，要求公告2016年第81號(hào)的181個(gè)藥品在6月13～27日填報(bào)藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查報(bào)告。

點(diǎn)評(píng) 這意味著臨床自查核查即將進(jìn)入流程化，未來(lái)藥品申報(bào)生產(chǎn)注冊(cè)后，凡是有做臨床試驗(yàn)的都要提交自查報(bào)告，接受臨床核查。筆者認(rèn)為，臨床試驗(yàn)的自查核查流程化將促進(jìn)藥企藥品立項(xiàng)時(shí)充分考慮臨床試驗(yàn)有效性和安全性的成功概率，臨床療效明確的產(chǎn)品將更受青睞。

據(jù)悉，CFDA打算對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行自查核查，主要針對(duì)的是實(shí)際生產(chǎn)工藝與核準(zhǔn)生產(chǎn)工藝不一致，且對(duì)藥品安全性、有效性有影響的產(chǎn)品。CFDA將借此機(jī)會(huì)把工藝變更的補(bǔ)充申請(qǐng)流程規(guī)范化，這也有利于企業(yè)在一致性評(píng)價(jià)研究中根據(jù)實(shí)際情況按流程提出工藝變更。

從2007年和2010年CFDA分別對(duì)注射劑和基本藥物的生產(chǎn)工藝進(jìn)行核查的經(jīng)驗(yàn)看來(lái)，筆者認(rèn)為不良反應(yīng)率較高、銷售價(jià)格特別是中標(biāo)價(jià)格低于市場(chǎng)平均成本的產(chǎn)品，是最有可能受到飛檢嚴(yán)查的產(chǎn)品，生化藥、無(wú)菌藥物注射劑和中成藥更是CFDA重點(diǎn)關(guān)注的品類。

2化學(xué)藥新分類和一致性評(píng)價(jià)政策明朗?

化學(xué)藥新分類改革工作方案終于在2016年3月塵埃落地，5月申報(bào)資料實(shí)行的細(xì)則出臺(tái)。這有望改善2016年上半年藥品注冊(cè)申報(bào)低迷的現(xiàn)狀，尤其是仿制藥的申報(bào)在2016年面臨“懸崖式”下降�；瘜W(xué)藥仿制藥的申報(bào)低迷還與一致性評(píng)價(jià)有關(guān)，因?yàn)槲磥?lái)化學(xué)藥仿制藥上市必須要通過(guò)一致性評(píng)價(jià)。

2016年上半年，CFDA專門對(duì)“仿制藥一致性評(píng)價(jià)”設(shè)定專欄。作為“十二五”就啟動(dòng)的項(xiàng)目，CFDA發(fā)布的相關(guān)文件公告共28條，其中2016年發(fā)布的公告就有14條，其中還不包括對(duì)照藥品一次性進(jìn)口這類文件。然而，從目前臨床試驗(yàn)公布的信息，以及CFDA在6月24日召開(kāi)的仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作會(huì)議中鼓勵(lì)企業(yè)盡早開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)試驗(yàn)透露出，真正啟動(dòng)一致性評(píng)價(jià)試驗(yàn)的企業(yè)非常有限。

點(diǎn)評(píng) 大多數(shù)企業(yè)還在觀望之中，筆者認(rèn)為原因有三：

第一，企業(yè)選擇哪些產(chǎn)品去做一致性評(píng)價(jià)，也是在5月《2018年底前須完成仿制藥一致性評(píng)價(jià)品種目錄》出臺(tái)后才能最終評(píng)估。

第二，項(xiàng)目?jī)r(jià)格方面，一致性評(píng)價(jià)各CRO的費(fèi)用從50萬(wàn)元到1500萬(wàn)元的報(bào)價(jià)都有，而距離2018年的時(shí)間節(jié)點(diǎn)只有2年時(shí)間，如何選擇靠譜的成功率較大且性價(jià)比高的第三方企業(yè)做一致性評(píng)價(jià)，暫無(wú)定論。

第三，項(xiàng)目方法學(xué)方面，政策文件雖然頒布了不少，但真正執(zhí)行下來(lái)，企業(yè)會(huì)感覺(jué)一致性評(píng)價(jià)項(xiàng)目仍停留在摸著石頭過(guò)河的階段。“體外溶出試驗(yàn)派”與“體內(nèi)生物等效性派”之爭(zhēng)糾結(jié)了大半年才有定論，而四條溶出曲線究竟要不要與原研完全一致還在爭(zhēng)個(gè)高下!習(xí)慣于跟隨的大多數(shù)國(guó)內(nèi)企業(yè)盼著有“第一個(gè)吃螃蟹”的人將相關(guān)信息確定之后再跟隨復(fù)制。

一致性試驗(yàn)CFDA擬采取集中審評(píng)審批的方式橫向比較方案，若按照現(xiàn)有臨床核查的嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)去審項(xiàng)目，成功率可以參照目前的臨床核查項(xiàng)目。鑒于此，筆者認(rèn)為，一致性試驗(yàn)中短期利好的，是早已布局出口歐美日的國(guó)內(nèi)企業(yè)相關(guān)產(chǎn)品，以及獲得歐美日生產(chǎn)授權(quán)在國(guó)內(nèi)地產(chǎn)化的生產(chǎn)企業(yè)。

3上市許可人是減少技術(shù)轉(zhuǎn)讓步驟的試點(diǎn)?

2016年6月，試點(diǎn)區(qū)域?yàn)楸本�、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川十個(gè)省市的上市許可人制度獲批，試點(diǎn)藥品范圍包括：方案實(shí)施后批準(zhǔn)上市的新藥、按與原研藥品質(zhì)量和療效一致的新標(biāo)準(zhǔn)批準(zhǔn)上市的仿制藥，以及方案實(shí)施前已批準(zhǔn)上市的部分藥品。

藥品上市許可持有人制度是歐洲、美國(guó)、日本等制藥發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)在藥品監(jiān)管領(lǐng)域的通行法規(guī)，該制度采用藥品上市許可與生產(chǎn)許可分離的管理模式，允許藥品上市許可持有人(藥品上市許可證明文件的持有者，可以是藥品生產(chǎn)企業(yè)、研發(fā)機(jī)構(gòu)或科研人員)自行生產(chǎn)藥品，或委托其他生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)藥品。

試點(diǎn)方案允許臨床試驗(yàn)申請(qǐng)或上市許可申請(qǐng)批準(zhǔn)前后變更持有人和生產(chǎn)企業(yè)，并制定了相應(yīng)變更申請(qǐng)程序。試點(diǎn)方案規(guī)定以補(bǔ)充申請(qǐng)方式辦理持有人變更，相當(dāng)于原有法規(guī)的技術(shù)轉(zhuǎn)讓審批，由原來(lái)的獨(dú)立行政許可，轉(zhuǎn)變?yōu)樯鲜性S可的補(bǔ)充申請(qǐng)，是簡(jiǎn)化行政許可的重要體現(xiàn)。而變更生產(chǎn)企業(yè)補(bǔ)充申請(qǐng)則屬于生產(chǎn)場(chǎng)地變更范圍，相當(dāng)于原來(lái)的委托生產(chǎn)審批。

點(diǎn)評(píng) 筆者認(rèn)為，允許跨試點(diǎn)區(qū)域委托生產(chǎn)是一大亮點(diǎn)。試點(diǎn)方案中明確允許申請(qǐng)持有人在10個(gè)試點(diǎn)區(qū)域內(nèi)優(yōu)化生產(chǎn)資源配置，允許持有人無(wú)需新藥證書即可委托受托生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)藥品，這意味試點(diǎn)區(qū)域內(nèi)沒(méi)拿到2010年新版GMP證書的工廠的藥品批文可以通過(guò)上市許可人制度延伸藥品生命年限，無(wú)需急著在2016年下半年前脫手相關(guān)藥品批文。這將有利于培育一些質(zhì)量體系完善、社會(huì)信譽(yù)好、專注于委托生產(chǎn)的藥品生產(chǎn)企業(yè)。

此外，以往資源重復(fù)建設(shè)的現(xiàn)象有望解決。在藥品生產(chǎn)企業(yè)有限且藥品市場(chǎng)規(guī)模增長(zhǎng)有限的倒逼狀態(tài)下，藥品生產(chǎn)批文的價(jià)格將會(huì)回歸理性化，以往大量申報(bào)舊化學(xué)藥分類3.1類藥品的研發(fā)企業(yè)亦將減少重復(fù)藥品的上市申請(qǐng)。試點(diǎn)區(qū)域內(nèi)的藥品重復(fù)申請(qǐng)注冊(cè)數(shù)量將有所減少。對(duì)于新藥研發(fā)來(lái)說(shuō)，持有人不再受自身生產(chǎn)資質(zhì)的限制，可以盡快通過(guò)委托生產(chǎn)方式將藥品產(chǎn)業(yè)化。因此，上市許可人制度更利于以往有歐美新藥申報(bào)上市經(jīng)驗(yàn)的新藥研發(fā)機(jī)構(gòu)。

(本文作者就職于識(shí)敏信息)