近日，由諾華研發(fā)的安進(jìn)抗癌藥Neupogen生物類(lèi)似藥Zarzio得到美國(guó)FDA審評(píng)人員一致支持，很可能成為美國(guó)第一只上市生物類(lèi)似藥。根據(jù)預(yù)測(cè)，生物類(lèi)似藥售價(jià)比原研藥低20～30%，十年共能節(jié)約2500億美元。
　　生物類(lèi)似藥（biosimilar）的定義在不同國(guó)家間互有差異。美國(guó)FDA相關(guān)指南規(guī)定，生物類(lèi)似藥和原研藥品之間應(yīng)該無(wú)臨床意義的差異。歐洲藥品管理局EMA規(guī)定二者應(yīng)該本質(zhì)上是相同的生物物質(zhì)。從生產(chǎn)過(guò)程可以看出，基因工程或細(xì)胞工程的任何一個(gè)批次的產(chǎn)品，都可以被認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)參考藥品的生物仿制品。這是由于生產(chǎn)過(guò)程隨著時(shí)間變化產(chǎn)品和參考藥品相比會(huì)發(fā)生“漂移”，尤其是蛋白的糖基化水平。
　　成本可大幅縮減
　　為了將一種生物類(lèi)似藥投入市場(chǎng)，制造商必須展示詳細(xì)的結(jié)構(gòu)和功能特征，以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的毒性數(shù)據(jù)，還必須有比較免疫源性和藥物動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)的臨床研究數(shù)據(jù)，以證明該產(chǎn)品與參考藥物非常相似或完全一致，并且是安全的、有效的。生物類(lèi)似藥可為患者、政府或保險(xiǎn)公司節(jié)省費(fèi)用。如紅細(xì)胞生成素的仿制藥能夠降低35%到50%的成本。
　　2013年是生物類(lèi)似藥最輝煌的一年，其標(biāo)志性事件是Celltrion公司和Hospira公司的英夫利昔單抗仿制藥在歐洲上市。相比之下，2014年生物類(lèi)似藥的上市勢(shì)頭回歸到了“正�！彼�平，其中有些產(chǎn)品的表現(xiàn)不如人意。
　　2014年英夫利昔單抗仿制藥在歐洲上市引起業(yè)內(nèi)的關(guān)注，原因很多。比如，這是多克隆抗體類(lèi)的生物類(lèi)似藥首次在歐洲上市，而且也反映出了EMA在通過(guò)外推法取得仿制藥物的適應(yīng)癥上的積極態(tài)度。所謂外推法，就是指如果生物類(lèi)似藥其與原始生物制劑高度相似并具有相似的藥代動(dòng)力學(xué)，則只需要安全性和有效性與原始藥物相似的數(shù)據(jù)即可。其他適應(yīng)癥可不需獲得實(shí)際證實(shí)。不過(guò)由于知識(shí)產(chǎn)權(quán)的糾紛，Celltrion公司和Hospira公司的仿制藥暫時(shí)只能在歐洲幾個(gè)小國(guó)家上市。這也表示，在歐洲單克隆抗體生物類(lèi)似藥的前景還不容樂(lè)觀。
　　挪威在采用生物類(lèi)似藥方面一直是處于領(lǐng)先地位。目前在抗腫瘤壞死因子單抗的市場(chǎng)方面，品牌藥對(duì)仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)似乎不是很在乎。不過(guò)，隨著2015年2月Celltrion公司和Hospira公司的仿制藥在歐洲5國(guó)上市，這些品牌藥廠家可能會(huì)感受到競(jìng)爭(zhēng)的影響。2014年全球批準(zhǔn)上市的12個(gè)生物類(lèi)似藥中還包括在加拿大上市的英利昔單抗（infliximab）仿制藥。和EMA不同的是，加拿大沒(méi)有批準(zhǔn)仿制藥用于治療原研藥的全部適應(yīng)癥。這可能會(huì)影響FDA在實(shí)施適應(yīng)癥外推法上的程度。
      藥物仿制層級(jí)區(qū)分困難
　　2014年7月FDA接受了山德士公司的一個(gè)生物類(lèi)似藥申請(qǐng)，仿制的是安進(jìn)的惠爾血（重組人粒細(xì)胞集落刺激因子）。這是FDA首次受理生物類(lèi)似藥的申請(qǐng)。最近FDA透露，其下屬的腫瘤藥物組將在2015年1月份組織審評(píng)。不過(guò)FDA至今還沒(méi)有公布關(guān)于生物類(lèi)似藥和原研藥之間的是否完全相同的比較指南。這個(gè)指南對(duì)美國(guó)生物制品，尤其是單克隆抗體的市場(chǎng)將產(chǎn)生很大的影響。
　　不過(guò)，有分析人士認(rèn)為，可能很難區(qū)分“完全相同的仿制藥”和“普通仿制藥”，因?yàn)榧词故瞧胀ǖ姆轮扑�，其�?biāo)準(zhǔn)也是很高的。區(qū)分的辦法可能有2種，但都不完善。一是規(guī)定完全相同的仿制藥必須在分析指標(biāo)上沒(méi)有任何差異，而普通仿制藥可允許非顯著的差異。第二種辦法是規(guī)定完全相同的仿制藥必須通過(guò)臨床研究證明完全有同樣的各種療效。目前EMA還沒(méi)有“完全相同的仿制藥”的條文。不過(guò)法國(guó)已經(jīng)規(guī)定生物類(lèi)似藥和原研藥在藥店可視為無(wú)差別。
　　雖然EMA已在2014年9月批準(zhǔn)了賽諾菲的甘精胰島素Lantus的仿制藥上市，但和其它國(guó)家的藥監(jiān)部門(mén)相比，EMA的管理并不寬松，它曾要求韓國(guó)Celltrion公司的赫賽汀仿制藥增加臨床研究。
　　“完全相同的仿制藥”的命名問(wèn)題也值得關(guān)注。WHO在2014年建議“完全相同的仿制藥”采用相同的名字（如化學(xué)藥名），但EMA和FDA，以及原研藥廠和仿制藥廠都傾向采用不同的名字。
　　多只藥物臨床療效理想
　　從2014年各類(lèi)生物類(lèi)似藥III期臨床研究的結(jié)果看，單克隆抗體、胰島素、促紅細(xì)胞生成素和粒細(xì)胞集落刺激因子等的療效都非常理想。當(dāng)研發(fā)動(dòng)力越來(lái)越大，原研藥廠也在不斷想方設(shè)法來(lái)保護(hù)他們的既得利益，2014年強(qiáng)生和安進(jìn)公司在美國(guó)法庭上分別對(duì)山德士公司和Celltrion公司起訴，并獲得了勝訴。由于法院的裁決和專(zhuān)利期限的延長(zhǎng)，此前有分析人士認(rèn)為，在美國(guó)生物類(lèi)似藥的上市可能會(huì)延長(zhǎng)幾年，但從諾華Zarzio的例子看來(lái)，美國(guó)第一只生物類(lèi)似藥上市的時(shí)間很可能提前。
　　過(guò)去幾年里，生物類(lèi)似藥研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)之間的合作在減少。不過(guò)2014年仍然有15個(gè)收購(gòu)和合作事件。這些事件有不少發(fā)生在新興市場(chǎng)。
　　從全球布局來(lái)看，目前除了俄羅斯、中國(guó)、中亞及非洲等地，其他地區(qū)基本已開(kāi)放生物仿制藥審批。截至2014年底，全球正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的生物類(lèi)似藥共有280只，年增長(zhǎng)率為20%。其中歐洲、美國(guó)和印度共有57只。
　　未來(lái)發(fā)展褒貶不一
　　2015年注定是很重要的一年。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，2011年之后最暢銷(xiāo)的生物藥專(zhuān)利將逐步到期，市值預(yù)計(jì)將達(dá)到1600億美元，其中有連續(xù)多年銷(xiāo)量排在全球前列的賽諾菲甘精胰島素Lantus、安進(jìn)的抗化療藥Neulasta等。因此，2015年生物仿制藥潛在機(jī)會(huì)可能將達(dá)到峰值。
　　不過(guò)也有人認(rèn)為，生物類(lèi)似藥上市進(jìn)程可能會(huì)很慢，審評(píng)過(guò)程中FDA內(nèi)部也存在分歧，預(yù)計(jì)再過(guò)10年才會(huì)比較順暢。在臨床使用上，不少醫(yī)生對(duì)生物類(lèi)似藥的安全性和有效性仍然持懷疑態(tài)度，許多相關(guān)人員對(duì)生物類(lèi)似藥的概念仍然模糊不清。因此，未來(lái)生物仿制藥市場(chǎng)的真實(shí)形勢(shì)是否真有預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)體現(xiàn)的那般美好，也只好讓時(shí)間來(lái)證明了。