米內(nèi)網(wǎng)專稿(研究員 lily-cha)蛋白酶體是具有多催化活性位點的蛋白酶復(fù)合體,負(fù)責(zé)包括細(xì)胞周期調(diào)控蛋白和細(xì)胞凋亡蛋白在內(nèi)的細(xì)胞內(nèi)絕大多數(shù)蛋白質(zhì)的降解。研究顯示蛋白酶體抑制劑具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、化放療增敏等作用。日本武田制藥的Bortezomib(硼替佐米,商品名:VELCADE、萬珂)是首個進(jìn)行臨床研究的蛋白酶體抑制劑,是全球第一個以蛋白質(zhì)酶體為標(biāo)靶治療目標(biāo)的癌癥用藥,它不像其他靶向治療藥物只是針對某個異常蛋白干預(yù)腫瘤細(xì)胞多環(huán)節(jié)異常中的一環(huán),而是開啟了腫瘤細(xì)胞通向凋亡的大門。

    2003年5月13日,Bortezomib獲得FDA批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性骨髓瘤患者。2004年4月,Bortezomib在歐洲獲得批準(zhǔn)。為了提高全球銷售業(yè)績,武田制藥安排旗下的千禧制藥公司(Millennium)負(fù)責(zé)其美國市場的銷售,而其他國家的銷售則委托強(qiáng)生公司負(fù)責(zé)。

    多發(fā)性骨髓瘤(Multiple Myeloma, MM)占血液系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)病率的第二位,常見于老年人群,隨著人口老齡化,其發(fā)病率也有所增加。該病于1873年由Rustizky正式命名,系由單克隆的漿細(xì)胞異常增生所致的惡性疾病,其特點是異常漿細(xì)胞惡性增殖并浸潤骨骼及軟組織而產(chǎn)生M蛋白。臨床表現(xiàn)為骨骼破壞、骨痛、病理性骨折、貧血、高血鈣及腎功能不全等。該病在美國約占全部腫瘤的1%,占血液腫瘤的10%稍多, 年發(fā)病率為3/10萬。國內(nèi)還沒有詳細(xì)流行病學(xué)資料, 本病發(fā)病年齡偏高, 而我國發(fā)病高峰期在45~55歲。

    多發(fā)性骨髓瘤目前是一種不可治愈的血液腫瘤,近10年的治療突破很大程度上依賴新藥的研發(fā),主要包括蛋白酶體抑制劑硼替佐米、免疫調(diào)節(jié)劑來那度胺和沙利度胺等。《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2011年修訂)》發(fā)布的治療方案推薦,對年齡≤65歲的患者,應(yīng)采用硼替佐米、沙利度胺等藥物的誘導(dǎo)治療和干細(xì)胞移植,避免或限制使用烷化劑藥物和亞硝基脲類藥物。并且對于適合移植的患者,最佳治療策略是含硼替佐米、沙利度胺等藥物的誘導(dǎo)治療,序貫自體干細(xì)胞移植,再使用含硼替佐米、沙利度胺等藥物的鞏固和維持治療。

    沙利度胺(即"反應(yīng)停")在上世紀(jì)五六十年代作為抗孕吐藥曾掀起軒然大波,其不可逆轉(zhuǎn)的致殘副作用震驚全球,然而,科學(xué)家并未全盤否定沙利度胺,經(jīng)過深入研究發(fā)現(xiàn)其對于麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑及多發(fā)性骨髓瘤有良好的治療效果,1998年和2006年FDA分別批準(zhǔn)上述適應(yīng)癥,成為該類疾病的主流用藥。以沙利度胺和硼替佐米為基礎(chǔ)的多發(fā)性骨髓瘤治療方案最主要不良反應(yīng)為周圍神經(jīng)病,均呈劑量和時間依賴性,硼替佐米發(fā)生此不良反應(yīng)時約70%可逆,約在2~3個月緩解,而沙利度胺則較難逆轉(zhuǎn)。

    作為全球首個以蛋白質(zhì)酶體為標(biāo)靶的癌癥用藥,Velcade為武田賺得盆滿缽滿。武田公司于2008年支付88億美元,購買千年制藥公司與Velcade,作為一枚投入市場的重磅炸彈。同年晚些時候,Velcade就不負(fù)眾望完成了武田的預(yù)期,2011年更是擠進(jìn)了全球最暢銷的抗癌藥物前十名。據(jù)米內(nèi)網(wǎng)跨國公司業(yè)績顯示,幾年來萬珂全球銷售持續(xù)呈現(xiàn)兩位數(shù)增長,業(yè)績喜人。

    對于Velcade帶給武田的巨額利潤,各大通用名藥企垂涎已久。在其專利即將到期之際,美國華生制藥于去年底向FDA遞交新藥上市申請書,希望公司推出的Velcade仿制藥可獲批上市銷售。隨后武田制藥的相關(guān)部門起訴華生制藥,要求在美國專利保護(hù)到期之前,華生制藥旗下的阿特維斯制藥禁止銷售Velcade的等效仿制藥。目前看來起訴成功,市場仍是武田的天下。

    2005年Velcade由楊森公司獨家代理進(jìn)入中國,在中國以商品名"萬珂"上市。硼替佐米的化合物專利是1995年10月27日申請的專利WO9613266,同時申請的還有中國同族專利CN1168633,皆將在2015年專利保護(hù)期滿。米內(nèi)藥品審批數(shù)據(jù)顯示,2012年開始,已有江蘇豪森等三家企業(yè)進(jìn)行了原料和注射劑的申請,準(zhǔn)備沖擊全球首仿。